张译演张骞，热依扎演乌孙公主，王劲松演大宛王，周一围演李广利，还有陈冲演汉武帝的皇后。剧里配角也多，像王志文演的匈奴单于，张子贤演的西域商人，这些演员都是演惯了正剧的，台词功底扎实，能撑得起丝路冒险的故事线。

因为张译演张骞特别像，观众说像年轻版的历史人物，热依扎演公主被夸演技好，王劲松的台词有分量，豆瓣8.1分。演员选角有讲究，张译之前演过《红海行动》这类硬汉角色，这次演古代探险家更合适。热依扎的西域风格装扮，和剧中乌孙公主的剧情线紧密相关。王劲松演大宛王这种老派贵族，他之前演过《琅琊榜》里的靖王，这种角色转型观众容易接受。据艺恩数据统计，该剧播出后演员相关话题阅读量破3.2亿，说明选角确实成功。