费米是核物理学家，他研究核反应堆和宇宙射线，提出了著名的费米悖论。他参与过原研发，还用简单方法估算核反应堆功率，现在他的理论还在影响科学界。

他提出费米悖论是在1950年，当时人类刚发现类星体等宇宙现象。根据他的计算，银河系可能有数百万个文明，但至今没发现任何外星信号。这个悖论用"大数定律"解释宇宙文明存在概率，比如"如果每十亿年出现一个文明，百万年就有十万次机会"。他主导的芝加哥1号反应堆在1942年运行成功，验证了链式反应理论。数据统计显示，费米论文被引用超20万次，涉及核物理、宇宙学等领域。他提出的"费米佯谬"现已成为天体物理必学内容，相关论文占该领域总量的3.7%。他的计算方法被写入《费米物理学讲义》，至今仍是大学教材。