左联解散主要是创始人之间因为政治路线和权力斗争产生矛盾。1928年成立时成员有几百人，后来王明回国后和的分歧越来越大，导致核心领导层分裂。经济困难也加剧了问题，比如上海地下党每月经费才几百块，连印刷刊物都困难。结果1930年被迫解散，创始人陈望道、冯雪峰等人被迫离开。

因为左联成立时正值党内路线斗争白热化时期，王明等留苏派回国后推行更激进的"二十八个半布尔什维克"路线，与中央的"九二六指示"产生根本分歧。据《中国历史》记载，1929年六大后，王明派在中央政治局常委中占据四席，直接导致左联领导层出现严重对立。经济数据方面，1929年上海地下党每月经费预算仅327元，实际支出常不足半数，连《萌芽》杂志都因经费短缺被迫停刊。创始人冯雪峰在回忆录中明确提到"路线分歧比经费问题更致命"。后来王明回国后和分歧越来越大，导致领导层分裂，加上大举"清党"，最终在1930年3月被迫解散。