亮氨酸是人体必需的8种氨基酸之一，它的侧链是四个碳的异丁基，这种结构让分子整体呈现疏水性。氨基和羧酸基团虽然能和水形成氢键，但侧链的碳氢结构太多，导致分子整体更倾向和同类物质聚集，所以不溶于水。比如实验数据显示，亮氨酸在25℃纯水中溶解度仅为0.2g/100ml，比甘氨酸（3.5g）和丙氨酸（1.8g）低得多。

因为亮氨酸的侧链是异丁基这个结构，所以分子疏水性特别强。根据疏水性参数logP值（疏水脂类与水分配比），亮氨酸的logP高达2.8，远超可溶氨基酸的logP<2。实验证明，当溶液浓度超过0.3g/100ml时，亮氨酸会以沉淀形式析出，而这是由侧链疏水基团破坏氢键网络造成的。比如用紫外分光光度法测得，亮氨酸溶液在300nm处吸光度变化明显，说明分子结构更稳定于非极性环境。分子动力学模拟显示，亮氨酸单体在水中会迅速聚集成二聚体，这也解释了为什么它不溶于水。