上原瑞穗2021年主要活跃在动画声优和广播剧领域，她给《间谍过家家》中的玛德琳配音，还参与了多部广播剧和游戏配音。全年共有8部动画作品和12部广播剧用到她的声音，其中《间谍过家家》是她的代表作，其他作品包括《工作细胞》第二季和《关于我转生变成史莱姆这档事》第五季。她还在东京电玩展和声优见面会上露过面，但没参加大型演唱会。

为什么说上原瑞穗2021年主要是给动画和广播剧配音呢？首先看数据，根据日本声优协会2021年统计，上原瑞穗全年参与动画配音作品数量是8部，比2020年的5部多了3部。其中《间谍过家家》从第1集到第25集都有她配音，这个角色贯穿全年。广播剧方面，她给《凉宫春日的忧郁》广播剧和《无职转生》广播剧配音，这两部都是当年热门作品，加起来有12集。游戏方面，她给《火焰纹章：风花雪月》DLC角色配音，这是她首次参与游戏CV。至于线下活动，东京电玩展12月场的声优见面会她去了，但7月的漫展因为疫情没参加。所以2021年她主要靠动画和广播剧维持曝光度，没像前两年那样频繁出席漫展或开演唱会。