那天中午12点26分，他正坐在敞篷车里，突然听到两声枪响，第一枪打中了他的头部。刺杀地点在得克萨斯州达拉斯市的朱迪斯·霍夫曼街66号，附近有个叫德克萨斯教科书仓库的建筑物。当时肯尼迪和夫人杰奎琳、副总统约翰逊都在车上，是从六楼窗口开枪的。

因为那个凶手李·哈维·奥斯瓦尔德在达拉斯刚逃出来没几天，他之前在苏联待过后来又回到美国然后他之前还和苏联有联系所以大家觉得他可能有背景。警方调查发现他用了，枪击角度是从背后接近的。根据1966年沃伦委员会报告，有至少12个目击者看到枪击过程，但关键证人像玛丽·费舍尔后来改口了。当时现场有17辆汽车和200多名证人，但只用了三分钟就逃走了。后来在沃斯堡市又找到了奥斯瓦尔德，他开枪打中警卫后自己也被击毙。整个事件导致肯尼迪当场死亡，副总统约翰逊在担架上中枪，夫人杰奎琳也受伤了。